Патофизиология факторов неспецифической резистентности

Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

Кировская государственная медицинская академия

Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

А. П. Спицин, Н. Л. Негодяева

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ факторов неспецифической резистентности

Учебное пособие для студентов медицинских вузов

Киров 2007

УДК 616-002 -092 (075.8)

ББК 52.5я73

С72

Печатается по решению редакционно-издательского совета ГОУ ВПО «Кировской ГМА Росздрава» (протокол № 36 от 7 декабря 2007г.)

Патофизиология факторов неспецифической резистентности: Учебное пособие для студентов медицинских вузов./Сост. Спицин А.П., Негодяева Н.Л. - Киров: ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава», 2008 г. – 40 с., табл. -Библиогр.: 5 назв.

В учебном пособии рассматриваются основные факторы неспецифической резистентности, а также представлены основные виды их недостаточности. Учебное пособие рассчитано на студентов 3 и 6 курсов медицинских вузов лечебного и педиатрического факультетов.

Рецензент: зав. кафедрой госпитальной терапии Кировской ГМА доктор медицинских наук, профессор Б.Ф.Немцов

© ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава», Киров, 2008

© Спицин А.П., Негодяева Н.Л.

оглавление

[1] Методические указания

[2] 1. Механические барьеры и физиологические факторы

[3] 2. Гуморальные факторы естественного иммунитета

[3.1] 2.1. Система комплемента

[3.2] 2.2. Другие гуморальные факторы естественной резистентности

[4] 3. Клетки естественного (врожденного) иммунитета

[4.1] 3.1. Естественные киллеры (ЕК)

[4.2] 3.2. Система мононуклеарных фагоцитов

[4.3] 3.3. Система гранулоцитов

[4.4] 3.4. Система тромбоцитов

[4.5] 3.5. Дендритные клетки

[4.6] 3.6. Эпителий и эндотелий - иммунитетные функции

[5] 4. Динамика иммунного ответа, обусловленного факторами неспецифической резистентности

[6] 5. Естественный иммунитет и инфекция

[6.1] 5.1. Неспецифическая резистентность и местный иммунитет

[6.2] 5.2. Противовирусный иммунитет

[6.3] 5.3. Интерфероны и их роль в противовирусном иммунитете.

[7] 6. Первичные дефициты функций фагоцитов и комплемента

[7.1] 6.1. Дефициты клеточных факторов естественного иммунитета

[7.2] 6.2. Недостаточность системы комплемента

[7.3] 6.3. Дефициты других гуморальных факторов естественного иммунитета

[8] 7. Вопросы и задания для контроля знаний

[9] 8. Рекомендуемая литература

Предисловие

Иммунология сегодня представляет собой бурно развивающуюся дисциплину, в которой за последние годы накоплено огромное количество фактов, позволяющих по-новому взглянуть на многие проблемы в биологии и медицине. Основной задачей иммунной системы является создание условий для того, чтобы конкретный организм, конкретный индивидуум не погибал. Это значит, что под контролем иммунной системы находится функционирование многих органов и систем организма. Общую систему иммунитета можно разделить на два больших отдела (части, подсистемы), совместное функционирование которых создает очень мощную, имеющую несколько звеньев защиту: врожденный неспецифический (естественный) иммунитет (неспецифические факторы естественной резистентности) и приобретенный специфический (адаптивный) иммунитет.

При возникновении необходимости защитить организм, например при попадании в него инфекционного возбудителя, в первую очередь "в бой" вступают факторы врожденного (естественного) иммунитета. С участием факторов неспецифической резистентности развивается универсальный процесс, являющийся составной частью многих болезней человека – воспаление. При снижении активности естественного иммунитета развиваются иммунодефицитные состояния, что может повышать вероятность возникновения и усугублять течение инфекционных процессов, приводить к хронизации заболеваний. Поэтому изучение механизмов неспецифической резистентности и их дисфункции является важным и актуальным для студентов медицинских вузов.

Методические указания

Учебное пособие предназначено для студентов 3 и 6 курса лечебного и педиатрического факультетов медицинских вузов. В учебном пособии содержится информационный материал по теме, ситуационные задачи и тестовые задания для самоконтроля, список учебной литературы, рекомендуемой для углубленного изучения темы. Данное пособие может быть использовано для самостоятельной внеаудиторной работы при подготовке к занятиям по темам: «Факторы неспецифической резистентности. Воспаление», «Патофизиология факторов неспецифической резистентности. Хроническое воспаление» (3 курс) и «Воспаление. Ответ острой фазы. Патофизиология инфекционного процесса», «Иммунная недостаточность» (6 курс), так и для самоконтроля знаний по данным темам. Для освоения материала, представленного в учебном пособии, необходимо знание микробиологии и основ иммунологии.

1. Механические барьеры и физиологические факторы

Что же входит в понятие врожденного неспецифического (естественного) иммунитета, какие факторы и системы? Это, прежде всего, механические барьеры и физиологические факторы, которые препятствуют проникновению инфекционных агентов в организм. К ним относятся неповрежденная кожа, различные секреты, покрывающие эпителиальные клетки и предотвращающие контакт между разнообразными патогенами и организмом. К факторам естественной резистентности можно отнести слюну, слезы, мочу, мокроту и другие жидкие среды организма, которые способствуют выведению микробов. Здесь же и слущивающиеся с поверхности кожи клетки эпителия, ворсинки эпителиальных клеток дыхательных путей.

К неспецифическим факторам резистентности можно отнести такие физиологические функции, как чихание, рвота, понос, которые также способствуют элиминации патогенных агентов из организма.

Сюда же следует отнести такие физиологические факторы, как температура тела, концентрация кислорода, гормональный баланс. Этот последний фактор имеет большое значение для иммунного ответа. Например, увеличение продукции кортикостероидов подавляет воспалительные процессы и снижает резистентность организма к инфекции. Известно, например, что при аутоиммунных заболеваниях или кризах отторжения пересаженных органов под влиянием лечения большими дозами кортикостероидов у пациентов развивается повышенная чувствительность к инфекционным агентам.

Далее можно выделить химические и биохимические реакции, подавляющие инфекцию в организме. К факторам неспецифической защиты с таким действием относятся продукты жизнедеятельности сальных желез, содержащие антимикробные факторы в виде жирных кислот; фермент лизоцим, который содержится в различных секретах организма и обладает способностью разрушать грамположительные бактерии; низкая кислотность некоторых физиологических секретов, препятствующих колонизации организма различными микроорганизмами. Например, кислая рН мочи, влагалищного секрета, желудочного сока поддерживает способность противостоять патогенным микроорганизмам.

2. Гуморальные факторы естественного иммунитета

Давно известно, что нормальная интактная сыворотка крови способна убивать и лизировать многие грамотрицательные бактерии. Количество факторов естественного неспецифического иммунитета непрерывно увеличивается. Выявляется все больше молекул, обладающих потенциально биоцидными или биостатическими свойствами.

В естественном иммунитете против микроорганизмов активно участвуют белки острой (ранней) фазы воспаления: С-реактивный белок (СРВ), сывороточный амилоид, альфа2-макроглобулин, фибриноген, β-лизины, интерфероны, система комплемента, лизоцим, катионные белки, дефензины и др. молекулы.

2.1. Система комплемента

Комплементом (complement - дополнять) называют сложную систему белков (более 30) сыворотки крови, многие из которых являются проферментами. Основные компоненты системы комплемента обозначаются буквой С с соответствующим номером (C1, C2, СЗ и т.д.) Они образуются в печени и секретируются макрофагами. Активация системы комплемента протекает классическим, лектиновым и альтернативным путями в виде каскадной цепной реакции, управляемой семью регуляторными белками. При этом каждый предыдущий компонент каскада активирует последующий за счет ферментативного расщепления. Продукты расщепления обозначают дополнительно малыми буквами «а» (меньший), «b» (больший, кроме С2b).

Естественные ингибиторы тормозят активацию C1q компонента (ингибитор C1q) и С1 ингибитор (С1 инг).

Классический путь активации запускается комплексом антиген-антитело в присутствии катионов Са и Mg обычно на поверхности клетки-мишени (микроб покрыт антителами). Кроме того, активаторами этого пути могут быть липид А липополисахаридов и пептидогликаны бактерий, РНК-содержащие вирусы, СРБ, эндотоксин менингококка, микоплазмы, белок А стафилококка. Комплекс антиген-антитело связывается с C1q, который относится к семейству колектинов (кальций-зависимых лектинов). Места связывания открываются после связывания с антигеном. Связанный C1q активирует C1r и C1s - протеиназы.

Регулятором этого этапа является С1 инг. Его дефицит ведет к спонтанной активации комплемента, проявляющейся наследственным ангионевротическим отеком нередко гортани. Активированная протеаза Cls расщепляет С4 на С4а и С4b. С4а является анафилотоксином; С4b присоединяется либо к комплексу С1, либо к поверхности клетки-мишени. Далее, в присутствии ионов Mg++, к нему присоединяется С2.

В свою очередь, С2 расщепляется на С2а и С2b предыдущим С1 компонентом. С2а остается связанным с С4b. Комплекс С4b2а получил название СЗ-конвертаза классического пути активации комплемента. Конвертаза расщепляет СЗ компонент на СЗа (анафилотоксин) и СЗb. Этот момент является центральным в активации комплемента, так как СЗ, связывается с клеточной мембраной бактерий и усиливает образование новых СЗb (усиливающая петля). Накопившийся, избыточный СЗb присоединяется к С2а, образуя С5-конвертазу (С4b2ab). Этот макромолекулярный комплекс активирует компонент С5. Он распадается на С5а (анафилотоксин) и С5b. Фрагмент С5b связывает С6 и С7. Комплекс С5bС6С7 связывается с мембраной и присоединяет С8, а затем С9 компоненты. Агрегат C5b, C6-C9 получил название мембраноатакующего комплекса (МАК). В механизме его литического действия много общего с перфорином. МАК встраивается в мембрану клетки-мишени за счет гидрофобных взаимодействий, образуя трансмембранный канал диаметром 10 нм. Через него в клетку поступают ионы натрия и вода, а выходят ионы калия, что приводит к набуханию клетки и лизису.

Лектиновый путь активации (без антител) запускает маннан-связывающий белок, когда связывается с маннановыми группами на бактериях. Последующие стадии аналогичны классическому пути.

Альтернативный путь активации комплемента запускается полисахаридной частью липополисахаридов клеточной стенки бактерий (эндотоксинами), агрегированными иммуноглобулинами, лекарственными препаратами и т.д. Они стимулируют распад СЗ на СЗа и СЗb. Факторы Н и I контролируют этот процесс, частично расщепляя образовавшиеся СЗЬ. Появившийся в избытке СЗb-компонент в присутствии ионов магния связывается с фактором В сыворотки (неактивная сериновая протеаза). На комплекс СЗbВ действует фактор D - активная сывороточная протеаза. Она расщепляет фактор В на Ва и Вb. Появившийся комплекс СЗЬВЬ представляет собой СЗ-конвертазу альтернативного пути активации, которая усиливает расщепление СЗ (усиливающая петля). В норме она неустойчива, но стабилизируется белком-пропердином (белок Р), который она активирует. Конвертаза альтернативного пути расщепляет С5 компонент на С5а и С5b. Дальнейшая активация комплемента не отличается от классического пути. Таким образом, СЗ-компонент является ведущим в активации комплемента по всем путям, определяя процессы цитолиза.

В процессе активации комплемента образуются биологически активные фрагменты. Так, компоненты С4а, С3а и С5а служат анафилотоксинами, действуя на макрофаги, гранулоциты, тучные клетки. Они вызывают выделение из них медиаторов, дегрануляцию тучных клеток. Возникающий патологический процесс клинически проявляется аллергическими (шок и др.), псевдоаллергическими реакциями, воспалением и повреждением тканей.

При заболеваниях, сопровождающихся образованием иммунных комплексов (аутоиммунные болезни, инфекции), уровень белков комплемента снижается - гипокомплементемия. Комплемент стимулирует фагоцитоз и расщепление иммунных комплексов.

Компоненты активированного комплемента связываются с рецепторами для комплемента, имеющимися на клетках. Известно несколько типов рецепторов на лейкоцитах, связывающих субкомпоненты СЗ: СЗb, iC3b и C3dg.

CR1 - рецептор 1-го типа связывает СЗb, присутствует на эритроцитах и лейкоцитах, обеспечивает иммуноадгезию, усиливает фагоцитоз; разрушает СЗb подобно фактору Н и препятствует активации комплемента, что уменьшает воспаление и повреждение тканей (получен рекомбинантный препарат); CR2 присоединяет iC3b, C3dg, присутствует на В-лимфоцитах, может связывать вирус Эпштейн-Барр, активирует В-клетки; CR3 связывает iC3b, экспрессирован на гранулоцитах, лимфоцитах, участвует в фагоцитозе; CR4 - для iC3b и C3dg присутствует на фагоцитах, как и CR3 относится к семейству лейкоцитарных β2-интегринов - молекул адгезии. C1qR - имеется на макрофах, В-лимфоцитах, эндотелии, связывает иммунные комплексы.

Взаимодействуя с этими рецепторами клеток, продукты активации комплемента стимулируют функции лейкоцитов, запускают воспаление; усиливают противомикробный иммунитет.

Так, МАК активированного комплемента может лизировать некоторые бактерии. С другой стороны, компоненты классического или альтернативного пути покрывают бактерию, опсонируют ее и связывают с фагоцитом.

При недостаточности комплемента развиваются иммунодефициты.

2.2. Другие гуморальные факторы естественной резистентности

Лизоцим (мурамидаза М.М. 13-18 кД) - катализирует гидролиз гликозидной связи между N-ацетилмурамовой кислотой и N-ацетилглюкозамином в пептидогликане клеточной стенки бактерий, что приводит к их лизису. Наиболее чувствительны к нему грамположительные бактерии. Впервые обнаружен в 1922 г. А.Флемингом в белке куриного яйца.

Количество определяют по лизису чувствительных к нему Micrococcus lysodeicticus, что имеет значение для диагностики инфекционных заболеваний, обусловленных его недостаточностью.

Препарат лизоцима для лечения гнойно-бактериальных заболеваний получают из белка куриных яиц. Он усиливает действие антибиотиков, особенно пенициллина; применяют местно (конъюнктивиты, риниты, гаймориты и др.) и внутримышечно.

С-реактивный белок. Получил название из-за связывания с С-полисахаридами клеточной стенки пневмококков. Синтезируется гепатоцитами и макрофагами под влиянием ИЛ-1, 6, ФНОα; связывается рецепторами нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов и активирует их. Действие СРБ на бактерии напоминает действие антител. СРБ состоит из пяти полипептидных цепей, образующих замкнутый пентамер (пентраксин). При участии ионов кальция он неспецифично связывается с бактериями и грибами, если в их мембране есть неэкранированный фосфорилхолин, фосфатидилхолин, галактаны. Образовавшийся комплекс активирует комплемент по классическому пути подобно комплексу антиген-антитело. В результате микробы или лизируются, или опсонируются за счет активации и появления на их поверхности компонентов комплемента (СЗb и др.), что способствует фагоцитозу, т. к. на фагоцитах есть рецепторы для этих компонентов комплемента.

В норме в крови содержится <10мг/л СРБ. Повышение его уровня указывает на наличие воспалительного процесса. Его определяют в реакции преципитации: к сыворотке крови больного добавляют антисыворотку против СРБ и по количеству преципитата оценивают уровень СРБ.

Бетализин — антибактериальный белок, который высвобождается из тромбоцитов при их разрушении. Он является активным первичным защитным фактором против грамположительных бактерий.

Фибриноген — белок острой фазы — усиленно синтезируется в печени под воздействием ИЛ-6. Увеличение концентрации фибриногена в плазме крови способствует усилению продукции фибрина в зоне тканевых или органных дефектов, повышает трофическое обеспечение пролиферирующих клеток, которыми он легко утилизируется.

Ингибиторы сериновых протеаз (серпины) включают около 15 белков — альфа-антитрипсин, антитромбин, кофактор II гепарина, альфа-антихимотрипсин, С1-ингибитор и др. Эти ингибиторы протеаз предотвращают развитие повреждений клеток тканей и органов протеазами, проникающими в жидкие среды организма из разрушенных и альтерированных клеток зоны повреждения.

Интерфероны - гетерогенная группа белковых молекул. Известно 4 типа интерферонов - альфа-интерферон, омега-интерферон (лейкоцитарный), бета-интерферон (фибробластный), гамма-интерферон - иммунный (Т-клеточный). Альфа-интерферон и омега-интерферон обладают противовирусным и антипролиферативным, противоопухолевым действием. Бета-интерферон усиливает экспрессию HLA-антигенов на клетках, активирует естественные клетки-киллеры (ЕК) и фагоциты.

Гамма-интерферон усиливает противовирусное и антипролиферативное действие предыдущих. Кроме того, он является важнейшим иммунорегулятором, усиливает синтез HLA-антигенов клетками, что приводит к ускорению процессов распознавания и переработки антигенов, активирует естественные киллеры, Т- и В-лимфоциты, антителогенез, адгезию лейкоцитов и моноцитов, фагоцитоз.

Лектины. Ra - реактивный фактор (RaRF М.М.300-400кД) и маннан-связывающий белок (лектин) (МВР, 400-700кД) обнаружены в сыворотке крови. RaRF лизирует без антител и комплемента грамотрицательные бактерии, имеющие Ra-хемотип липополисахарида.

МВР в присутствии Са2+ связывает маннозу и N-ацетил-глюкозамин дрожжей или липополисахарид грамотрицательных бактерий, опсонируя их, усиливает фагоцитоз, может запускать классический лектиновый путь активации комплемента. В сыворотке крови содержится 0-870 мкг/л белка МВР.

К семейству колектинов относятся сурфактантные протеины легких SPA-A и SP-D, которые могут опсонировать микробы.

Пептиды различных клеток: эпителия (β-дефензины), нейтрофилов (α-дефензины) способны убивать бактерии.

3. Клетки естественного (врожденного) иммунитета

Клетки естественного иммунитета (естественные киллеры, моноциты-макрофаги, гранулоциты, тромбоциты, дендритные клетки) в большинстве случаев являются первыми, которые связывают антигены. Хотя это связывание считается неиммунным, неспецифическим, однако их рецепторы и адгезины обладают элементами специфичности, так как взаимодействуют с определенными нативными химическими группировками антигенов: во многих случаях это углеводы (гликопротеины и гликолипиды), которыми «пренебрегают» Т-лимфоциты, взаимодействующие только с «презентированными» этими клетками пептидами. Поэтому они не только дополняют иммунитет, но нередко играют в нем решающую роль, особенно после активации их цитокинами. Следовательно, эти клетки активно участвуют в реакциях первичного иммунного ответа, а также, уже после активации, служат его эффекторами (вторичный ответ) и осуществляют приобретенный противоинфекционный иммунитет. Всеми перечисленными свойствами обладают естественные или натуральные киллеры (ЕК, NK).

3.1. Естественные киллеры (ЕК)

Это клетки естественного, врожденного иммунитета. Представляют собой самостоятельную, третью популяцию лимфоцитов. Возникают из костномозговых предшественников под влиянием ГМ-КСФ и ИЛ-2. Представляют собой крупные гранулярные лимфоциты (5-15% среди лимфоцитов в крови, много в печени и селезенке), имеющие почковидное ядро и азурофильные гранулы в цитоплазме. Однако они могут быть похожими на малые лимфоциты. В гранулах содержится перфорин (вызывает образование пор в клетке) и гранзимы (сериновые эстеразы, индуцирующие апоптоз в клетках-мишенях). В активированные цитотоксические клетки ЕК превращаются под влиянием альфа- и гамма-интерферонов и ИЛ-21, а также СРБ (С-реактивного белка). Сильными активаторами служат ИЛ-2, 12, 5, 6, 7, угнетающими - ИЛ-1, 3 и простагландин Е2. Зрелые ЕК несут CD56, CD57, CD94 и CD161, а также адгезины, общие с другими клетками (CD2, CD54, CD58). Субпопуляция К - несет CD16 (FсуRIII) - рецептор Fc-конца антител и вызывает антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ). Обладают специальными рецепторами (NKR1P - CD 161), принадлежащими к семейству лектинов С-типа, а также рецепторами KAR (killer activation receptor).

Рецепторы ЕК связываются с гликопротеинами и гликолипидами, узнавая олигосахаридные маннозные детерминанты, которые имеются на вирусзараженных опухолевых и некоторых клетках, не имеющих HLA I класса. Контакт усиливается другими молекулами адгезии (CD16, CD56 и др.). Однако лизис клетки-мишени наступает, только если одновременно на ней отсутствуют аутологичные молекулы HLA-A, В, С, которые его ингибируют. На клетках, пораженных вирусами и опухолевых, такие молекулы утрачиваются. Так осуществляется распознавание клеток «своих» от «не своих». На трофобласте отсутствуют HLA А, В, С - антигены, но есть HLA-G антиген, подавляющий активность ЕК и возможность повреждения его клеток.

Для лизиса мишеней ЕК выделяют белок перфорин (подобен компоненту комплемента С9); связываясь с мембраной, он формирует в ней трансмембранный канал, через который в клетку-мишень впрыскиваются гранзимы, активирующие в ней каспазы (сериновые протеазы), а они активируют эндонуклеазы, осуществляющие фрагментацию ДНК — апоптоз. Разрушение мишеней происходит и за счет осмолизиса (некроз). Весь процесс лизиса продолжается 1 -2 часа.

Активированные ЕК выделяют цитокины: интерфероны , β, , ИЛ-1 и ИЛ-2, ФНОα и β (лимфотоксин), хемотаксические факторы, β-эндорфин, адреналин. Активность ЕК угнетают ингибиторы протеаз, кортикостероиды, адреналин, агенты, повышающие уровень цАМФ.

Дефициты функций ЕК служат причиной вирусных, особенно герпетических инфекций и, возможно, развития опухолей.

Хотя ЕК не имеют альфа цепи рецептора для ИЛ-2, они активируются им in vitro, и превращаются в активированные клетки (ЛАК), которые могут разрушать опухолевые клетки. На этом основан метод иммунотерапии рака.

3.2. Система мононуклеарных фагоцитов

В систему мононуклеарных фагоцитов объединяют моноциты крови и различные макрофаги (купферовские клетки печени - звездчатые ретикулоэндотелиоциты, альвеолярные макрофаги, макрофаги соединительной ткани, астроциты глии, остеокласты). Все они возникают из гемопоэтической стволовой клетки и проходят ряд стадий: монобласт-промоноцит-моноцит-макрофаг. Созревают под влиянием четырех гранулоцитарно-макрофагальных колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ), выделяемых Т-лимфоцитами, фибробластами и макрофагами. В зависимости от последующей локализации макрофаги приобретают специфические структурные и морфологические черты.

Они несут на поверхности различные CD-маркеры, серотониновые рецепторы, рецепторы для иммуноглобулинов, рецепторы для C1q и СЗ-компонентов комплемента, молекулы адгезии и HLA-антигены. Адгезины, в частности, интегрины - VLA2 и - 4 обеспечивают взаимодействие с фибронектином, коллагеном и клеточными рецепторами. Имеется также рецептор «уборки мусора» (scavenger) - погибающих клеток, рецепторы для цитокинов и хемокинов, стимулирующих подвижность. Описаны Toll-4-рецепторы, распознающие ЛПС-грамотрицательных бактерий и стимулирующие выделение ИЛ-1 из макрофагов.

Эти фагоциты обладают развитым лизосомальным аппаратом, где содержится большое количество ферментов.

Функции макрофагов:

•  фагоцитоз,

•  распознавание и представление (презентация) антигенов,

•  секреция медиаторов системы иммунитета.

Фагоцитоз

Феномен фагоцитоза открыт в 1883 году И. И. Мечниковым.

Для фагоцитоза необходима активация фагоцита бактериальными продуктами, цитокинами (особенно γ-интерфероном), компонентами комплемента, адгезией к чужеродным клеткам. Макрофаги «узнают» бактериальные липополисахариды, пептидогликаны, концевые сахара мембранных гликопротеинов своими рецепторами - интегринами, селектинами, Toll-рецепторами и др. Это доиммунитетное распознавание (проявление естественного иммунитета) (Ярилин, 1999; Пинегин, 2000; Тотолян, Фрейдлин, 2000).

В процессе фагоцитоза выделяют ряд стадий (Рис.1).

Рис. 1. Стадии фагоцитоза.

Стадия хемотаксиса ~ целенаправленное движение макрофагов к объекту фагоцитоза (корпускулярный антиген), который выделяет хемотаксические факторы (бактериальные компоненты и пептиды, компоненты комплемента - С5а и др., хемокины и т.д.). Хемотаксис резко усиливают специальные цитокины - β-хемокины, выделяемые моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, эндотелием.

Стадия адгезии реализуется 2 механизмами: иммунным и неиммунным. Неиммунный фагоцитоз осуществляется за счет неспецифической адгезии антигена на поверхности макрофага. В иммунном фагоцитозе участвуют Fc-рецепторы макрофагов к иммуноглобулинам. В одних случаях макрофаг несет на своей поверхности антитела, за счет которых прикрепляется к клетке-мишени. В других - с помощью Fc-рецептора он сорбирует Fc-фрагменты антител, связавшихся с бактерией. Антитела, факторы комплемента, а также СРБ, МСБ, усиливающие фагоцитоз, называют опсонинами (opsonin - усиливающий) (Рис. 2).

Стадия эндоцитоза (поглощения). Происходит инвагинация мембраны фагоцита и обволакивание объекта фагоцитоза псевдоподиями с образованием фагосомы. В дальнейшем фагосома сливается с гранулами-лизосомами и образуется фаголизосома.

Рис. 2. Сязывание бактерий с помощью опсонинов

Стадия переваривания. В эту стадию происходит активация лизосомальных ферментов, выделение перекиси водорода, окиси азота, радикала NO-, разрушающих объект фагоцитоза.

Различают завершенный и незавершенный фагоцитоз. При завершенном фагоцитозе происходит полное переваривание и бактериальная клетка погибает. При незавершенном фагоцитозе микробные клетки остаются жизнеспособными. Это обеспечивается различными механизмами. Так, микобактерии туберкулеза и токсоплазмы препятствуют слиянию фагосом с лизосомами; гонококки, стафилококки и стрептококки нередко устойчивы к действию лизосомальных ферментов, риккетсии и хламидии могут долго персистировать в цитоплазме вне фаголизосомы.

В разрушении бактерий в фагоцитах участвуют:

- кислородзависимая бактерицидность, опосредуемая НАДФ-зависимым восстановлением О2 (Рис. 3) с образованием токсичного супероксидного анион-радикала О2-, из которого возникают гидроксильные радикалы (ОН•), синглетный молекулярный кислород и пероксид водорода (Н2О2), а из последнего под действием миелопероксидазы образуются гипоиодит и гипохлорид (HIO и НClO);

Рис.3 Образование активных форм кислорода.

- бактерицидный оксид азота - NO, который образуется под влиянием цитокинов индуцибельной синтетазой;

- катионные белки (катепсин G и др.) с антибиотикоподобным действием;

- лизоцим разрушает пептидогликаны стенки бактерий.

Распознавание и представление антигенов макрофагами. В результате фагоцитоза и процессинга (переваривания и обработки) антигенов образуется большое количество низкомолекулярных антигенных фрагментов. Часть из них в виде пептидов перемещается на поверхность макрофага.

Если перевариванию подвергался вирусный или аутобелок организма, то его пептид длиной 8-11 аминокислотных остатков связывается с молекулами HLA I класса (HLA-A, HLA-B, HLA-C). Экзоантигены-пептиды длиной 12-25 аминокислот связываются с молекулами II класса (HLA-DR), которые имеются на активированных макрофагах. Только после этого они взаимодействуют с Т-хелперами. Таким образом, макрофаги представляют переработанный антиген Т-хелперам в комплексе со своими HLA антигенами (1-й сигнал).

Секреция медиаторов системы иммунитета. Вторым сигналом для активации Т-хелперов является выделение макрофагами интерлейкина 1-цитокина с многообразным биологическим и пирогенным действием. Кроме этого, макрофаги, особенно активированные, выделяют другие медиаторы: ИЛ-3, 6, 8, 10, 12, 15, 18, фактор некроза опухоли (ФНОα), ГМ-КСФ, простагландины, лейкотриены, интерфероны α и β, факторы комплемента, ферменты. Выделяя ИЛ-12, активированные макрофаги чаще стимулируют Tx1.

ИЛ-1β и ФНО - основные медиаторы макрофагов, выделяются под действием эндотоксина - липополисахарида многих видов бактерий, индуцируют синтез белков острой фазы воспаления, септический шок. Главным их свойством является провоспалительное действие. Они стимулируют пролиферацию клеток-киллеров, направленных против чужеродных, в том числе опухолевых клеток, а также непосредственно разрушают многие клетки. ФНОα увеличивает продукцию ингерферонов, ИЛ-1 и ИЛ-2. Кроме этого, он оказывает и системное действие, в частности усиливает выделение гормонов гипоталамусом, вызывает лихорадку.

Контактный киллерный эффект на клетки-мишени оказывают «вооруженные» макрофаги, связавшие антитела - опсонины своими Fc-рецепторами.

3.3. Система гранулоцитов

Эта система включает нейтрофильные, базофильные и эозинофильные гранулоциты (микрофаги). Все они происходят из МСК в костном мозге через ряд предшественников: миелобласт - промиелоцит - миелоцит - юный - палочкоядерный - зрелый под влиянием ГМ-КСФ. В костном мозге имеется резерв зрелых лейкоцитов (три четверти всех), в крови около 3%, остальные находятся в тканях.

Гранулоциты помимо HLA молекул I класса имеют органоспецифические антигены, присущие миелоидной ткани. У нейтрофилов 5 генных локусов ответственны за аллогенные антигены: NA, NB, NC, NE, V (az), которые выявляются с помощью изоантител в реакциях лейкоагглютинации. Антигены NA1 и NA2 могут при переливании крови вызывать сенсибилизацию людей, не имеющих этого антигена (0,12%) и гемотрансфузионные реакции. У многорожавших NA-негативных женщин, иммунизированных NA-антигенами плода, такие антитела могут индуцировать аллоиммунную нейтропению новорожденного.

Нейтрофилы. Общее количество в организме составляет около 1,0х1013, в крови - 2.5-4.5х109/л, 55-60% всех лейкоцитов. Увеличение в крови - нейтрофилия наблюдается при воспалении и инфекциях. Средний срок циркуляции нейтрофилов в крови - 9 часов, а в тканях 2-3 дня, после чего они подвергаются апоптозу. В цитоплазме имеют азурофильные и специфические гранулы. Азурофильные гранулы содержат β-глюкуронидазу, катепсины, кислые гидролазы, кислые и нейтральные протеазы, эластазу, миелопероксидазу. В специфических гранулах находятся коллагеназа, лизоцим, белок, связывающий витамин B!2.

Основные маркеры на нейтрофилах: HLA-A, В, С, CD 13 (аминопептидаза), CD 14 (появляется после активации), рецепторы к C1q, СЗв, С5а компонентам комплемента, рецепторы к эритроцитам барана и мыши; рецепторы к Fсγ фрагментам , связывающие IgG в иммунных комплексах; у «аллергиков» - три типа Fсε рецепторов, связывающих IgE; много адгезинов. Нейтрофилы быстро отвечают на различные раздражители и активируются хемокином - ИЛ-8. На них имеются рецепторы к другим хемокинам, в частности к N-формилметионилпептиду (хемоаттрактант из бактерий) и синтетическим производным, которые служат сильными активаторами нейтрофилов. Присутствуют рецепторы к ИЛ-6, интерферону гамма, низкоаффинный рецептор II типа к ИЛ-1, H1 и Н2 гистаминовые рецепторы, лейкотриеновые и др. При стимуляции различными цитокинами изменяется экспрессия рецепторов, например, появляются высокоаффинные рецепторы для IgE и IgG.

Основной функцией нейтрофилов является фагоцитоз чужеродных объектов (бактерий, клеток), после чего они превращаются в «гноеродные тельца» - составную часть гноя. При фагоцитозе происходит усиление обмена веществ по гексозомонофосфатному пути с активацией дыхания - "респираторного взрыва". Из гранул высвобождаются ферменты, под влиянием НАДФ-оксидазы и цитохрома В образуются супероксид-анион (•О2-), гидроксильные радикалы, пероксид водорода, синглетный кислород, NO, гипохлорит (НсlO-), действующие бактерицидно и мембранолитически. Важные факторы бактерицидности - катепсины, лизоцим и катионные пептиды - дефензины, вызывающие образование ионных каналов в клеточной стенке стафилококков, кишечной палочки, криптококков. Лактоферрин связывает железо, делая его недоступным для бактерий.

Выделяя ферменты и мембранолитические вещества, нейтрофилы разрушают окружающие клетки и формируют гнойный очаг распада, который в результате воспаления отграничивается от окружающих тканей.

Через высокоаффинные Fcγ-рецепторы и Fсε-рецепторы, появляющиеся после активации, нейтрофилы связывают IgG и IgE-антитела и за счет них могут специфично взаимодействовать с антигенами и аллергенами. Под влиянием растворимых антигенов они дегранулируют, повреждаются и выделяют ферменты и медиаторы. Они могут лизировать клетки, покрытые антителами, так как связываются своими Fc-рецепторами с Fc-фрагментами этих иммуноглобулинов (антитело-зависимая клеточная цитотоксичность - АЗКЦ).

Базофилы (0,5-1% в крови) участвуют в аллергических реакциях. На поверхности базофилов имеется от 6000 до 60000 высокоаффинных Fсε-рецепторов, связывающих IgE. В гранулах базофилов содержится большое количество медиаторов аллергии (гистамин, серотонин, фактор активации тромбоцитов, простагландины, лейкотриены, факторы хемотаксиса, гепарин). Эти медиаторы выделяются при дегрануляции базофилов, которая возникает после взаимодействия связанного базофилом антитела класса IgE с соответствующим аллергеном. Базофилы могут выделять ИЛ-З, 4, 5, 6 и другие.

Тучные клетки находятся в соединительной ткани и слизистых оболочках (на 1 г 104-106 клеток) и имеют много общих свойств с базофилами. В них содержатся гранулы, богатые медиаторами аллергии. Они имеют до 100000 рецепторов для IgE и являются эффекторными клетками аллергических реакций. Тучные клетки I типа кожи и слизистых оболочек содержат химазу, хондроитинсульфат, а II типа в слизистых оболочках альвеол, бронхов, кишечника - триптазу, гепарин.

Эозинофилы играют большую роль в противопаразитарном иммунитете и аллергии. В норме в крови их 0,5-3%, созревают под действием ИЛ-5. При аллергии и паразитарных инвазиях количество их в крови увеличивается до 10-20% - эозинофилия. В их гранулах содержится основной белок - цитотоксин и нейроцитотоксин, повреждающий паразитов и собственные клетки организма. Кроме этого, при активации эозинофилов из гранул высвобождаются те же медиаторы аллергических реакций, что и из базофилов, а также цитокины: ИЛ - 4, 5, 10, 12, 13, ГМ-КСФ и ФНОα. Эозинофилы имеют рецепторы для С4, СЗ, СЗb компонентов комплемента, для Fc-фрагментов IgG, IgE, молекулы HLA I и II классов (могут представлять антиген).

3.4. Система тромбоцитов

Тромбоциты (норма в крови - 180-320х109/л) участвуют в иммунных и аллергических реакциях. Возникают из мегакариоцитов, пролиферацию которых усиливает ИЛ-11. Тромбоциты несут рецепторы к иммуноглобулинам (IgG, IgE), СЗ- и C1q-компонентам комплемента, ламинину, тромбину, фактору Виллебранда, тромбоспондину, фибриногену, витронектину, коллагену, селектину и другие. Тромбоциты имеют HLA-антигены и органоспецифические аллогенные антигены НРА-1 -НРА-5. На эти антигены могут появляться антитела и посттрансфузионные реакции у людей с иными, несовместимыми антигенами.

Под влиянием иммунных комплексов и факторов активированного комплемента, а также тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ) происходит агрегация тромбоцитов и выделение из них медиаторов. В их гранулах содержатся: гистамин, серотонин, простагландины, лейкотриены, ТАФ, лизоцим, β-лизины, лизосомальные энзимы, факторы, стимулирующие фагоцитоз и хемотаксис лейкоцитов, активирующие кининовую и свертывающую систему крови и др. Из α-гранул выделяется β-тромбоглобулин, тромбоцитарный фактор роста гладкомышечных клеток, ингибитор активатора плазминогена. Для тромбоцитов характерны следующие свойства: адгезия (Р-селектин) к поврежденному эндотелию и другим клеткам, агглютинация, агрегация, секреция медиаторов и факторов, а также вязкий метаморфоз, т.е. превращение в аморфную массу.

Помимо участия в свертывании крови и воспалении, медиаторы и факторы тромбоцитов модифицируют иммунные реакции. Тромбоциты могут фагоцитировать и убивать бактерии, вирусы и участвовать в АЗКЦ.

3.5. Дендритные клетки

Дендритные клетки (ДК) - гетерогенная популяция подвижных клеток с характерной звездчатой формой, многочисленными выростами и ворсинками; присутствуют во всех тканях в незрелом виде и отличаются по свойствам, экспрессии рецепторов (Хаитов, 1999; Фрейдами, Тотолян, 2001).

Все ДК возникают из костномозговых миелоидно-моноцитарных предшественников под влиянием ГМ-КСФ, ФНОα, ИЛ-3. Могут быть получены из мононуклеаров крови (где их 0,5-1%) после культивирования 6-7 суток в присутствии ГМ-КСФ и ИЛ-4; их предшественники CD14+ моноциты несут ряд рецепторов и маркеров: много молекул HLA (МНС) I и II классов, CDla, CD4, ICAM-1, рецепторы Fс фрагментов IgG и IgE, рецепторы комплемента, включения Бирбека; могут синтезировать ИЛ-1, 6, 7. Своими рецепторами для маннозы они распознают сложные углеводы мембран микроорганизмов (остатки маннозы, фукозы, N-ацетилглюкозамина), которые отсутствуют на аутологичных клетках, и фагоцитируют их. На ДК имеются рецепторы, связывающие вирусы: рецептор полиовирусов, рецептор вируса кори, корецептор ВИЧ-вируса. Они связывают, перерабатывают антиген и сохраняют его в виде пептидов, помещенных в молекулу HLA II класса. Из-за отсутствия костимулирующих молекул CD8 и CD86 и продукции ИЛ-12 незрелые ДК неспособны стимулировать Т-лимфоциты. Только после миграции в паракортикальные зоны лимфатических узлов и превращения в интердигитальные клетки у последних появляется способность активировать наивные Т-лимфоциты.

Зрелые ДК отличаются от незрелых высокой экспрессией HLA-DR, CD80, CD86, CD54 и CD83, они представляют антиген и стимулируют на него ответ, а незрелые, связавшие антиген, - угнетают иммунную реакцию.

В коже ДК - белые отростчатые эпидермоциты (клетки Лангерганса) находятся в исчерченном сквамозном слое эпидермиса, высокочувствительны к ультрафиолетовым лучам.

Дендритные клетки слизистых оболочек сходны по свойствам с клетками Лангерганса, но могут, в отличие от них, сразу представлять антигены Т-лимфоцитам.

Особая субпопуляция дендритных клеток (потомки фибробластов) находится в фолликулах лимфоузлов (интрафолликулярные). Они связывают и длительно сохраняют антиген, поддерживают иммунологическую память, стимулируют созревание В-лимфоцитов.

Основные свойства ДК:

- связывание, переработка и презентация белковых и липогликопротеидных антигенов CD4 Тх, CD8 Т-клеткам (интердигиталъные ДК) и В-лимфоцитам (фолликулярные ДК)

- секреция и выделение цитокинов, хемокинов, привлекающих и активирующих другие лейкоциты

- индукция аутотолерантности Т-лимфоцитов в тимусе и периферических органах

- участие в развитии аллергических и аутоаллергических (аутоиммунных) реакций при патологической активации

- участие в противоопухолевом иммунитете

3.6. Эпителий и эндотелий - иммунитетные функции

Эпителий кожи и слизистых оболочек служит не только механическим защитным барьером, но и активно участвует в иммунных реакциях и воспалении. При любом повреждении эпителия выделяются хемокины (RANTES, ИЛ-8 и др.), привлекающие лейкоциты. С другой стороны, клетки эпителия несут рецепторы, связывающие цитокины клеток системы иммунитета (СИ) (ИЛ-2, у-интерферон и др.), под влиянием которых могут экспрессировать молекулы HLA II класса (HLA-DR и др.) и через них участвовать в презентации антигенов.

Кроме того, эпителиальные клетки синтезируют специальные молекулы, входящие в структуру иммуноглобулинов-антител. В частности, это гликопротеины секреторных IgA и IgM, обеспечивающие их защиту от ферментов, содержащихся в секретах. Повреждение эпителия (вирусами и др.) приводит к нарушению процесса сборки этих иммуноглобулинов и к недостаточности местного секреторного иммунитета.

Взаимоотношения между эпителием и прилежащими к нему лимфоидными клетками, макрофагами и дендритными клетками определяет местный иммунитет кожи и слизистых оболочек.

Фибробласты - основные клетки соединительной ткани, секретируют различные молекулы адгезии, цитокины; реагируют на те, которые выделяют клетки СИ, участвуют в воспалении, формируя межклеточные структуры и соединительнотканные волокна, обеспечивая фиброз очага воспаления.

Эндотелий капилляров и посткапиллярных венул может иметь много молекул адгезии, которые сильно экспрессируются после его активации: селектины Р и Е (распознают углеводы), интегриновые рецепторы ICAM-1 и 3, рецепторы для хемокинов, для ИЛ-1, 3, 4, 6, ФНОα, интерферона γ, для C1q-компонента комплемента. При аутоиммунном ответе и воспалении эндотелий выделяет ряд цитокинов - ИЛ-1, 6, 7, ФНОα и др.

После инфицирования вирусами простого герпеса I типа, гриппа, цитомегаловирусом и другими, а также при воздействии цитокинов, на эндотелии появляются Fcyll рецептор для IgG, рецептор СЗb-комплемента, усиливается экспрессия HLA-молекул I и II классов и других. Повреждение эндотелия усиливается связывающимися иммуноглобулинами и комплементом.

В лимфоузлах и пейеровых бляшках посткапиллярные венулы покрыты высоким (кубовидным) эндотелием, что в норме обеспечивает миграцию через него лимфоцитов.

Эндотелиоциты имеют HLA-молекулы I и II классов и могут представлять антигены Т-лимфоцитам памяти, т.е. запускать вторичный ответ или индуцировать толерантность при взаимодействии с наивными Т-лимфоцитами. При иммунном воспалении - основной защитной реакции - через эндотелий при участии молекул адгезии происходит миграция лейкоцитов в экстраваскулярное пространство. В этом процессе участвуют селектины, интегрины и молекулы межклеточных взаимодействий ICAM-1 и ICAM-2. Под влиянием цитокинов воспаления экспрессия этих молекул усиливается и они «слущиваются» с клеток. В крови ICAM-1 в норме - 200 нг/мл, а при воспалении - 600 нг/мл.

4. Динамика иммунного ответа, обусловленного факторами неспецифической резистентности

Антигены проникают в организм через кожу и слизистые оболочки. В эпидермисе белые отросчатые эпидермоциты (клетки Лангерганса) связывают антигены и через лимфу мигрируют в паракортикальные зоны регионарных лимфоузлов, где представляют процессированные антигенные пептиды Т-лимфоцитам в комплексе с HLA молекулами II класса. В коже неактивированные ДК не экспрессируют HLA-молекулы II класса и не активируют Т-лимфоциты, но могут это осуществлять при заболеваниях кожи, например, при атопическом дерматите.

Сходные процессы происходят в слизистых оболочках носа, глотки, гортани. Антигены здесь связываются и обрабатываются макрофагами и местными ДК и представляются Т-лимфоцитам. Эти Т-лимфоциты обычно находятся в лимфоидных скоплениях слизистой оболочки и в специализированных структурах - миндалинах, пейеровых бляшках и др.

Если антиген попадает непосредственно в кровь, то исчезает из циркуляции через несколько часов или суток. Он взаимодействует с белками и рецепторами клеток крови - может сорбироваться эритроцитами, нейтрофилами, связываться специфично или полуспецифично естественными иммуноглобулинами, компонентами комплемента, СРБ, маннансвязывающим белком, моноцитами и лимфоцитами крови. Белки и клетки, связавшие антиген, задерживаются в основном фильтре крови - селезенке, где и происходит обработка и процессинг антигенов макрофагами, стимуляция лимфоцитов, появление антителопродуцирующих клеток. Антигены разносятся кровью по организму и связываются макрофагами различных органов, а в лимфоузлах и миндалинах фолликулярными дендритными клетками В-клеточных зон, где они могут персистировать месяцы и годы.

5. Естественный иммунитет и инфекция

Взаимодействие между системой иммунитета и микроорганизмом может либо не иметь последствий, либо привести к колонизации им тканей, что проявится широким спектром клинических вариантов инфекционного процесса.

Способность организма человека противостоять различным микроорганизмам обусловлена двумя механизмами:

- неспецифической противоинфекционной резистентностью, которая направлена на множество инфекционных агентов

- развитием специфического иммунитета к конкретным микроорганизмам.

5.1. Неспецифическая резистентность и местный иммунитет

Возбудители заболеваний часто проникают в организм через слизистые оболочки носа, дыхательных путей, глаз, мочеполовых путей и кишечного тракта. Реже это происходит через кожу, преимущественно при повреждении эпителия.

На пути проникновения микробов находятся местные факторы защиты, о которых уже говорилось выше.

Нормальная бактериальная флора слизистых оболочек, особенно кишечника, также препятствует развитию патогенных микроорганизмов. Ее нарушение при антибиотикотерапии ведет к дисбактериозам и инфекции.

Неспецифическая защита организма в значительной мере контролируется генетическими механизмами, которые обеспечивают видовой или врожденный иммунитет - невосприимчивость организмов одного вида к инфекционным заболеваниям другого вида вследствие исключения возможности размножения возбудителей. Имеются данные о генетически наследуемой невосприимчивости в отдельных популяциях людей к ряду инфекционных заболеваний (малярия, туберкулез, корь, полиомиелит и др.).

Тяжелое течение инфекционного процесса или фатальный для хозяина исход может наблюдаться при снижении уровня неспецифической защиты и иммунологической реактивности хозяина, большой дозе и высокой вирулентности возбудителя, а также при неестественных путях его проникновения. Хронизация инфекционного процесса, как правило, определяется несостоятельностью иммунного ответа к возбудителю. Чувствительность к менингококкам повышена при дефиците терминальных компонентов комплемента, а тяжелое течение менингококковой инфекции ассоциировано с определенным аллотипом Fc рецептора.

Комплекс факторов естественного врожденного иммунитета может полностью элиминировать микроорганизмы без развития специфического иммунного ответа. В этот комплекс входят гуморальные факторы: лизоцим, СРВ, маннансвязывающий белок, комплемент (альтернативный путь активации), трансферрин, а также лейкоциты.

Антитела В1-лимфоцитов серозных полостей - важный фактор естественного иммунитета. Антитела классов IgM и IgA, образуемые ими, осуществляют врожденный антибактериальный иммунитет, в первую очередь, против бактерий кишечника, а также капсулообразующих микробов (пневмококков, гемофильной палочки). IgM-антитела оказывают комплементзависимую цитотоксичность, a IgA опсонируют до 90% бактерий тонкого кишечника, препятствуя их адгезии к эпителию. Эти антитела исходно специфичны к распространенным антигенам бактерий: фосфорилхолину, полисахаридам и ЛПС.

В некоторых ситуациях микроорганизмы персистируют без явного иммунного ответа на фоне полезной ареактивности организма. Однако существуют механизмы, сдерживающие их размножение. К такой ситуации можно отнести бактерионосительство.

Факторы естественного иммунитета служат первым этапом защиты, а затем они включают механизмы адаптивного (приобретенного) иммунитета.

5.2. Противовирусный иммунитет

Вирусы проникают в организм через кожу или слизистые оболочки. Многие из них непосредственно поражают слизистые оболочки дыхательного и желудочно-кишечного трактов: риновирусы, миковирусы, коронавирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, ротавирусы (Вирусология, 1989). Другие, размножаясь в слизистой оболочке, затем быстро распространяются по крови, лимфе, нейронам: пикорнавирусы, вирусы кори, паротита, простого герпеса, гепатитов и др. Некоторые путем переноса насекомыми и другими способами попадают в кровь и органы: альфавирусы, флавивирусы, буньявирусы и др.

Противовирусный иммунитет - состояние устойчивости организма к патогенному вирусу, осуществляемое системой иммунитета. Однако кроме системы иммунитета невосприимчивость к инфекции зависит от неиммунитетных факторов (Новиков, 1999; Роит, 2000; Хаитов и др., 2000).

Существует генетически обусловленная, врожденная, неспецифическая резистентность к вирусной инфекции у одних видов по сравнению с другими видами. Животные не восприимчивы ко многим инфекциям людей и, наоборот, человек не болеет чумой собак, а последние - гриппом, ВИЧ-инфекцией, другими инфекциями человека. Такая резистентность - обычно результат отсутствия условий у данного вида для паразитирования конкретного вируса. Часто она зависит от того, что на клетках этого вида не экспрессируются рецепторы, связывающие вирус. Например, для проникновения ВИЧ-вируса в клетку нужна молекула-рецептор CD4, связывающая его gp120, а также необходим корецептор CR5. Вирус Эпштейн-Барр связывается с CR2 рецептором комплемента, вирус кори - с CD46, широко представленной на лейкоцитах и других тканях, и т.д. Поэтому, вирусы тропны (обладают сродством) к клеткам и тканям, несущим к ним рецепторы: вирусы гепатита к клеткам печени - гепатоцитам, вирусы гриппа к эпителию верхних дыхательных путей, ВИЧ к Т-хелперам и т.д. Отсутствие тропизма обеспечивает местную тканевую резистентность к определенным вирусам (Новиков, 2002).

На пути проникновения вирусов в клетку существуют различные неспецифические барьеры и факторы резистентности (табл. 1).

Таблица 1.

Неспецифическая резистентность к вирусам

Локализация вирусаНеспецифические факторы резистентностиНакожноБарьеры кожи (рН, эпидермис), неспецифические вироцидные факторыСлизистые оболочкиСлизь, эпителий, секрет, рН среды (кислоты желудочного сока), ферменты, вироцидные факторы (β дефензины и др).Плазма кровиВироцидные факторы, вируссвязывающие белки, CРБ, комплементМембраны клетокНаличие или отсутствие рецептора для вируса, местное воспалениеВнутриклеточнаяФерменты активированных интерфероном клеток

Кожа служит защитным барьером против большинства вирусов, и они могут проникнуть в организм только при ее повреждении. То же самое относится к слизистым оболочкам, где на пути вирусов имеется слизь с вироцидными и вируссвязывающими факторами, которая удаляется вместе с ними. Ферменты слизи, протеазы, кислая среда желудочно-кишечного сока, желчь разрушают многие вирусы. Вирусы могут удаляться и выделяться всеми органами выделения: почками с мочой, печенью с желчью, секретами экскреторных желез, как в результате повреждения клеток, так и из-за повышения проницаемости эпителия.

На эпителии слизистых оболочек имеются фагоциты (макрофаги и нейтрофилы), которые могут нейтрализовать вирусы, хотя сами могут служить мишенью для этих паразитов, особенно когда они предварительно не активированы и находятся в покое. Дефензины эпителия и нейтрофилов разрушают многие вирусы.

Нейтрализовать вирусы могут ЕК-клетки. Наиболее эффективны активированные (например, интерфероном) ЕК, которые появляются обычно через двое суток после проникновения вируса. ЕК разрушают клетки, пораженные вирусом, так как они теряют антигены HLA I класса и поэтому становятся «чужими».

Комплемент, активированный вирионом по классическому или альтернативному пути, может повреждать его суперкапсид. Этот процесс более эффективен, если вирусные оболочки покрыты антителами и комплемент активируется образовавшимся комплексом антиген-антитело.

Интерфероны, которые могут содержаться в секрете в значительном количестве, стимулируют резистентность клеток к вирусам.

Сильным специфическим защитным фактором слизистых оболочек против проникновения вирусов служат секреторные IgM u IgA-антитела, которые, связываясь с ними, блокируют рецепторы вирусов и их способность адсорбироваться на клетках. Однако такие антитела имеются или после предварительной иммунизации, или после перенесенной инфекции, т.е. при наличии иммунологической памяти к антигенам данного вируса.

Т-клетки, несущие γσ-рецепторы, которые имеются в слизистых оболочках, и их рецепторы обладают специфичностью ко многим вирусным антигенам, а также CD5+ В-лимфоциты, секретирующие естественные антитела, тоже служат ранним, относительно специфичным, барьером для вирусов.

Однако даже при микротравмах кожи и слизистых оболочек механическими, физическими и биологическими факторами, а также химическими веществами, вирусы легко преодолевают их барьеры. Это происходит и при метаболических расстройствах, нарушении секреции слизи, десквамации эпителия, угнетении трофики и особенно подавлении синтеза секреторного IgA, что наблюдается уже при любом повреждении эпителия слизистых оболочек, который синтезирует его секреторный компонент.

В плазме крови или лимфе, куда вирусы попадают, преодолев барьеры кожи или слизистой оболочки, они могут нейтрализоваться IgM, IgG-антителами и комплементом, а возможно и Т-киллерами, если таковые имеются при наличии поствакцинного иммунитета или после перенесенной инфекции.

Следовательно, резистентность и иммунитет к вирусам зависят от их исходного состояния, предшествующей неспецифической и антигенспецифической активации клеток системы иммунитета (Новиков, 1999, 2002).

Критическим моментом в развитии инфекции является связывание поверхностных структур вируса с мембраной клетки мишени, в котором участвуют или специальные белки и гликопротеиды-рецепторы или молекулы адгезии. Однако и после проникновения вируса в клетку у нее есть механизм защиты - блокировка его репликации, если она активирована интерфероном.

5.3. Интерфероны и их роль в противовирусном иммунитете.

Существуют четыре основных типа интерферонов (всего более 20): альфа-интерферон, омега-интерферон (лейкоцитарный, гены в 9-й хромосоме), бета-интерферон (фибробластный), гамма-интерферон - иммунный (Т-клеточный, ген в 12-й хромосоме). Альфа-интерферон и омега-интерферон обладают противовирусным и антипролиферативным, противоопухолевым действием. Бета-интерферон усиливает экспрессию HLA-антигенов на клетках, активирует естественные клетки-киллеры (ЕК) и фагоциты. Гамма-интерферон усиливает противовирусное и антипролиферативное действие предыдущих. Кроме того, он является важнейшим иммунорегулятором. В основном его продуцируют Т-хелперы. Гамма-интерферон усиливает синтез HLA-антигенов клетками, что приводит к ускорению процессов распознавания и переработки антигенов, активирует естественные киллеры, Т- и В-лимфоциты, антителогенез, адгезию лейкоцитов и моноцитов, фагоцитоз.

Интерфероны блокируют репликацию вирусов в клетках. Они вырабатываются клетками, инфицированными вирусом, а также после стимуляции клеток лекарствами-интерфероногенами или вакцинами. Интерфероны видоспецифичны: человеческие не влияют на инфекции животных и наоборот. При стимуляции лейкоцитов вирусными и другими антигенами они выделяются в значительном количестве. Интерфероны-препараты применяют для лечения гепатитов, опухолей и других заболеваний. Блокировка интерферонов антителами подавляет противовирусный иммунитет.

В ответ на интерфероны клетка синтезирует два энзима. Один из них - 2'5'-олигоаденилатсинтетаза, продукт которой, олигоаденилат, активирует внутриклеточную рибонуклеазу, разрушающую вирусную РНК. Второй энзим - протеинкиназа, активирующаяся в присутствии двуспиральной РНК вируса, катализирует фосфорилирование (инактивацию) фактора, необходимого для инициации синтеза вирусных белков. Следовательно, интерфероны не блокируют проникновение вируса в клетку и их противовирусный эффект является опосредованным через изменение клеточного метаболизма. Вирусные, особенно двуспиральные РНК, являются сильными индукторами интерферонов (интерфероногенами). Поэтому, если вирус частично разрушается неспецифическими факторами иммунитета до проникновения в клетку, вирусная РНК может индуцировать синтез интерферона и тем самым резистентность клетки к вирусу. В свою очередь интерфероны активируют макрофаги и ЕК и тем самым повышают возможность разрушения вирусов.

Естественный врожденный противогрибковый иммунитет обеспечивается нейтрофилами и макрофагами за счет фагоцитоза и действия дефензинов и кислородзависимых механизмов цитолиза. Грибы могут запускать альтернативный путь активации комплемента.

6. Первичные дефициты функций фагоцитов и комплемента

6.1. Дефициты клеточных факторов естественного иммунитета

Известны многочисленные количественные и функциональные дефекты поли и мононуклеарных (моноциты, макрофаги) фагоцитов, которые можно объединить в 4 группы:

- недостаточная активность ферментов фагоцитов проявляется снижением бактерицидной активности (недостаточность миелопероксидазы, HADP-H-оксидазы, ферментов гексозомонофосфатного шунта и образования перекиси водорода);

- нарушение спонтанной и индуцированной подвижности (хемотаксиса) фагоцитов, обусловленное дефектами структуры сократительных белков (актин) или структур, воспринимающих и реализующих хемотаксические сигналы;

- дефекты в структуре мембран клеток, недостаточная экспрессия на них молекул адгезии, рецепторов для СЗ-компонентов комплемента, рецепторов для Fc-фрагментов иммуноглобулинов и цитокинов;

- недостаточность факторов сыворотки крови, необходимых для нормальной функции фагоцитов (опсонины, хемотаксические факторы). Если первые три группы - это дефекты самих фагоцитов, то последняя  группа обусловлена недостаточностью вспомогательных факторов (табл. 2).

Описано сочетание дефекта экспрессии на моноцитах рецепторов для IgG и СЗb, дефекта фагоцитоза, HLA-DR антигенов и дефицита цитоскелетного виментина с отрицательными пробами ГЗТ, что сопровождалось рецидивирующей лихорадкой и инфекцией слизистых оболочек и кожи. Известен дефицит низкоафинного Fc рецептора IgG и антигенов NA1 и NA2 у матери с аутоиммунной нейтропенией у ребенка.

Хроническая гранулематозная болезнь обусловлена дефектами группы генов и характеризуется тем, что полинуклеары способны к фагоцитозу, но не переваривают поглощенные каталазопозитивные микробы (стафилококки, анаэробы). В основе этого процесса лежат мутации в хромосомах 1q25, 7q11.23, 16q24, Xp21.1 и дефект НАДФ Н-оксидазы, каталиирующий превращение О2 в супероксид-анион О2 , необходимый для проявления бактерицидной активности нейтрофилов. Активная оксидаза состоит из двух мембранных и двух цитоплазматических субъединиц. Встречается Х-сцепленный (70%), и аутосомно-рецессивный варианты болезни. В фагоцитах персистируют каталазоположительные стафилококки, клебсиеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, грибы.

Таблица 2

Первичные дефекты функции фагоцитов

ПатологияФункциональ-ный дефектПораженныеклеткиДефектныймеханизмНаследо-ваниеСопутствующий признакХронический гранулематозУничтожение бактерийН, МВыработка •О2-АР, ХГнойные абсцессы, волчанка у матерейНедостаточ-ность миело-пероксидазыТо жеН, МТо жеАР-Болезнь Че-диака-ХигасиПередвижение и уничтожение бактерийН, М??Изменение окраски волос, гранулы в фагоцитахНедостаточ-ность связы-вания актинаПередвижениеНСвязываниеАР-Синдром Швекмана-Н?АРНарушение функции поджелудочной железыНедостаточ-ность адгезииАдгезия, хемотаксис-

Клиника: уже на 1-4 году жизни у детей возникают экзематозный дерматит, гнойные поражения кожи, абсцессы в различных органах, гепатоспленомегалия, лимфадениты, бронхопневмонии, дерматиты, диарея и др.; присоединяется грибковая инфекция.[

Лабораторными диагностическими критериями служат: отсутствие или резкое угнетение киллинга фагоцитированных бактерий и грибов, отрицательный и сниженный НСТ-тест, сниженная хемилюминесценция после фагоцитоза частиц зимозана или латекса и хемотаксис нейтрофилов.

Лечение: постоянная антибактериальная, противогрибковая и симптоматическая терапия, ИНФ-γ, лейкоцитарная масса, пересадка костного мозга, полиоксидоний стимулировал киллинг стафилококков у таких больных.

Недостаточность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы ведет к нарушению киллинга микробов и развитию клиники хронического гранулематоза в сочетании с гемолитической анемией из-за дефицита фермента в эритроцитах. Диагноз основывается на недостаточности фермента и киллинга бактерий и грибов.

Недостаточность миелопероксидазы фермента азурофильных гранул нейтрофилов и моноцитов (частота 1:4000) обусловлена мутацией ее гена; ослабляется киллинг микробов, что предрасполагает к кандидозной и стафилококковой инфекциям.

Синдром Чедиака-Хигаси - аутосомно-рециссивное заболевание, обусловленное мутацией гена в хромосоме 1q42-q44, что приводит к нарушению «текучести» мембран лейкоцитов и появлению гигантских гранул; клинически характеризуется повышенной чувствительностью к гнойной и вирусной инфекции и ослаблением окраски волос, кожи и радужки глаз. В цитоплазме нейтрофилов и макрофагов, тромбоцитов, меланоцитов, гепатоцитах, эпителии почек и др. появляются азурофильные гигантские гранулы, образующиеся вследствие слияния цитоплазматических гранул. В нейтрофилах они содержат миелопероксидазу. Одновременно наблюдаются патологическая агрегация меланосом в меланоцитах и, как следствие, альбинизм. Повышенная предрасположенность к инфекции объясняется нарушением процесса поступления миелопероксидазы в вакуоли и слабым ответом нейтрофилов на хемотаксические стимулы. Нарушение функции актина в нейтрофилах обусловлено отсутствием его полимеризации в волоконцах, в связи с чем нарушаются их миграция в очаг воспаления и ответ на хемотаксические сигналы.

Диагностика: выявление гигантских гранул в нейтрофилах при окраске на миелопероксидазу; нарушение киллинга бактерий, характерная клиника — гепатоспленмегалия, альбинизм кожи, волос, глаз, лимфоаденопатия, бронхиты, пневмонии, абсцессы в коже и клетчатке, фотофобия. Пренатальная диагностика возможна со 2-го триместра беременности: в клетках амниона, хориона, лейкоцитах выявляются фосфатаза, проложительные крупные лизосомы.

Лечение: полезны высокие дозы витамина С (500 мг/сутки - детям, до 2000 мг/сутки - взрослым), усиливающие киллинг бактерий, в тяжелых случаях - спленэктомия, пересадка костного мозга.

Дефицит адгезии лейкоцитов, LAD (Leucocyte Adhesion Deficiency) синдром - наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рециссивному типу, обусловлено нарушением экспрессии на лейкоцитах трех видов молекул адгезии – СD11/CD18 из-за дефекта гена в хромосоме 21q 22.3. (при LAD-I). Описано менее 100 случаев этого синдрома.

CD18 служит β2 цепью многих интегринов, имеющихся на лейкоцитах, в том числе LFA-1 (CD11a/CD18), присутствующего на Т-лимфоцитах и нейтрофилах, моноцитах, CD 11b/CD18 (МАС-1) служащего рецептором для ic3b (CR3) фрагмента комплемента и CD11c/CD18. При LAD-I из-за отсутствия CD18, LFA-1, МАС-1 нарушается взаимодействие лейкоцитов с другими клетками, нейтрофилы не связываются с клетками эндотелия и не мигрируют в ткани в ответ на хемотаксические стимулы, не взаимодействуют с микробами, покрытыми комплементом.

Синдром LAD-II клинически сходен, но уже на эндотелии нет СD15s-лиганда, с которым связываются Р, Е, L-селектины фагоцитов на этапе «качения» (роллинг) перед прикреплением к эндотелию. Это синдром протекает легче, но с задержкой умственного и физического развития ребенка.

Различают тяжелое и среднетяжелое течение в зависимости от степени нарушениий адгезии. Развиваются инфекционные поражения кожи и слизистых оболочек, возникают незаживающие язвы при слабом образовании гноя. У детей - рецидивы пиогенных инфекций с первых недель жизни, омфалит, синуситы, пиодермии, трахеобронхиты, пневмонии, септицемия.

Диагностика: отсутствие или слабая (3-10% нормы) экспрессия CD11b - 27% (норма - 72%), CD18 - 22% (норма - 85%), количество нейтрофилов в крови резко увеличено (в 5-10 раз), нарушен их хемотаксис, но не киллинг. Оценка адгезии на пластике - прилипают 13% нейтрофилов (в норме 30-90%). При LADII отсутствует экспрессия CD15S (норма - 70%).

Лечение: антибактериальная терапия, стимуляторы хемотаксиса, лейкоцитарная масса, трансплантация костного мозга; генная терапия.

Агранулоцитозы и нейтропении. Лейкопении - снижение уровня лейкоцитов крови, обычно нейтрофилов, нередко с появлением юных клеток. По степени снижения их уровня различают: первая степень - нейтрофилов более 1,0х109/л; вторая - 0,5-1,0x109/л; третья - 0,1-0,5х109/л; четвертая < 0,1x109/,. Легкие нейтропении могут клинически не проявляться. Среднетяжелые и тяжелые, как правило, служат причиной ИД и сопровождаются бактериальными и грибковыми инфекциями. Агранулоцитоз - полное отсутствие гранулоцитов в крови, часто сопровождает тяжелые нейтропении.

Причинами приобретенных лейкопений служат: токсические агенты (химические вещества, радиация и др.); лекарственные препараты; аутоаллергические реакции; вирусные инфекции; опухоли; голодание.

Врожденные нейтропении (нейтрофилов менее 0,3x10 9/л) могут быть основой развития недостаточности функций нейтрофилов, ведущей к стафилококковой инфекции и гибели детей. При инфантильном летальном агранулоцитозе количество нейтрофилов резко уменьшено или они вообще отсутствуют (Алексеев, 2002).

Врожденные нейтропении - группа заболеваний, развивающихся в раннем детском возрасте и не связанная с известными причинами и заболеваниями, в том числе с аутоаллергией. Нижние нормальные диагностические уровни абсолютного количества нейтрофилов в крови составляют: 1-я неделя жизни - 1,8x10 9/л, возраст до 1 года - 1x10 9/л, старше 1 года -1,5x10 9/л. Их снижение указывает на нейтропению. При их уровне менее 0,5x10 9/л частота инфекций резко увеличивается.

Инфекции кожи и тканей (абсцессы, фурункулы, септицемия) возникают при тяжелых нейтропениях. Преобладающая флора в очагах поражения — стафилококки, кишечная и синегнойная палочки.

Врожденный агранулоцитоз, тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) обусловлены дефектами генов, ответственных за продукцию Г-КСФ (G-CSF) и сопровождается стойкой нейтропенией (<0,5х10 9/л нейтрофилов в крови), угнетением созревания нейтрофилов в костном мозге на стадии промиелоцита, развитием тяжелых бактериальных инфекций. Диагноз основывается на анамнезе, клинике, уровне нейтрофилов. Лечение: рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) - филграстим, нейпоген (3-60 мкг/кг) увеличивает уровень нейтрофилов в крови, а гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ) - не эффективен. При отсутствии эффекта от Г-КСФ рекомендуется пересадка совместимого костного мозга.

Циклическая нейтропения характеризуется периодическим падением уровня (до <0,2х10 9/л) нейтрофилов (через каждые 3 недели) в течение 3-10 дней, что сопровождается лихорадкой, лимфоаденопатией, стоматитом, бактериальными инфекциями, возникает чаще на первом году жизни, но может быть и у взрослых и сопровождается клональной пролиферацией больших гранулярных лимфоцитов. Применяют кортикостероиды, Г-КСФ.

Аллоиммунные неонаталъные нейтропении возникают у новорожденных многорожавших матерей при несовместимости антигенов нейтрофилов, особенно при отсутствии у матери NA-1 и NA-2 антигенов нейтрофилов (NA - нуль фенотип), на которых локализуется низкоаффинный рецептор для IgG. Материнские IgG-антитела проникают через плаценту и вызывают нейтропению у ребенка до 6 мес. Введение Г-КСФ уменьшает экспрессию NA1 и NA2 антигенов и повышает количество нейтрофилов.

Угнетение фагоцитарной активности лейкоцитов наблюдается также вторично (вторичные иммунодефициты) при различных заболеваниях и воздействиях. Оно реализуется через механизмы, отмечаемые при первичных дефицитах. Снижение фагоцитарной активности может быть обусловлено нарушением: 1) опсонизации (миелома, агаммаглобулинемия, поражение печени); 2) поглощения частиц (острый лейкоз, апластическая анемия); 3) образования гранул и дегрануляции азурофильных и специфических гранул (лимфобластный лейкоз, острый миелолейкоз); 4) внутриклеточного метаболизма (облучение, хронический гранулематоз, ревматоидный артрит); 5) структуры мембран и уменьшением количества различных рецепторов и молекул адгезии (сепсис, гнойные процессы и т.д.); 6) хемотаксиса; 7) подавлением бактерицидности. Транзиторное угнетение бактерицидности нейтрофилов наблюдается при воздействии токсинов («токсическая зернистость»), при тяжелых вирусных и бактериальных инфекциях, ожогах, лейкозах, белково-энергетической недостаточности, голодании. Вторичное угнетение хемотаксиса фагоцитов нередко обусловлено недостаточностью опсонинов и хемотаксических факторов комплемента и других лейкоцитов. Другая причина - появление факторов, блокирующих хемотаксис при вирусных инфекциях, (корь и др.), циррозе, синдроме гипер-IgЕ (Джоба).

Вторичные нейтропении - уменьшение числа нейтрофилов - после цитостатической, иммунодепрессивной терапии, наблюдаются при наличии аутоантител к нейтрофилам (аутоиммунная нейтропения). Транзиторная нейтропения развивается при гемодиализе в связи с активацией С1 и фиксацией нейтрофилов в легких.

6.2. Недостаточность системы комплемента

Недостаточность любого компонента системы комплемента приводит к различным заболеваниям (табл. 3). Некоторые гены системы комплемента локализованы в 6-й хромосоме и ассоциированы с генами HLA-системы (главным комплексом гистосовместимости). Дефицит C1q сопровождается гипогаммаглобулинемией, СКВ-синдромом, системным васкулитом, болезнью Рейно, рецидивирующей инфекцией (септицемия, менингит); а С1r - инфекциями, гломерунефритом с отложением в мезангиуме почек IgM и СЗb, некрозом кожи, СКВ-синдромом.

Дефицит С4 компонента встречается у 1% населения, чаще у девочек, может быть бессисмптомным; проявляется синдромом подобным СКВ, но отсутствуют LE-клетки и анти-ДНК антитела, возможен инсулинзависимый сахарный диабет, отмечается гиперкреатоз кожи ладоней и стоп.

Дефицит С2 сопровождается аутоиммунными заболеваниями, СКВ-синдромом (без анти-ДНК антител и LE-клеток), повышенной фоточувствительностью, васкулитами, пневмониями, менингитами, септицемией.

Дефицит СЗ, приводит к недостаточности опсонинов; ассоциирован с СКВ-синдромом, артралгиями; дерматитами, гломерулонефритами, аутоиммунными заболеваниями, часто встречаются пневмонии, менингиты, перитониты, вызываемые пневмококками, нейссериями, стафилококками.

Дефицит С5 вызывает недостаточность хемотаксического фактора С5а, приводит к менингококковым инфекциям, развитию СКВ.

Дефицит С6 приводит к развитию гонококковых и менингококковых инфекций, системной и дискоидной красной волчанке, синдрому Шегрена.

Дефициты С7-С9 ассоциированы с СКВ и рецидивами нейссериальных инфекций.

Таблица 3

Дефициты системы комплемента

Дефицит фактораНасле-дованиеСцепле-ние с ГКГС (HLA-генами)Клинические проявленияC1qC1rC1sАРПиогенные инфекции, синдром, подобный системной красной волчанке (СКВ), болезнь Рейно, системные васкулиты, язвенный стоматит, поражение почекC4АР+То жеC2АР+Волчаночноподобный синдром с фоточувствительностью, васкулиты, аутоиммунные болезни, пневмококковые септицемииC3АР-Рецидивирующие пиогнные инфекции (дефект опсонинов), менингиты, пневмонииC5АР-СКВ, гломерулонефрит, инфекцииC6АР?Инфекции, вызываемые нейссериями, СКВ, гломерулонефритыC7, C8, C9Ингибитор C1qИнактиватор C3bПропердинФактор DАРАДАР----То жеНаследственный ангионевротический отекВозвратные пиогенные инфекцииТо же и нейссериальная инфекцияСинуситы и бронхиты

Эти дефициты наследуются по аутосомно-доминантному типу. У гомозиготных больных недостаточность проявляется в тяжелом варианте с частотой 1:1500-1:3000. Дефект предыдущего компонента комплемента блокирует активацию последующих за ним компонентов. Поэтому не появляются промежуточные продукты активации, участвующие в реакциях анафилаксии и воспаления.

В связи с тем, что от комплемента зависят агрегация и растворимость иммунных комплексов, нарушение этих его функций может быть причиной развития иммунокомплексной патологии. Дефекты в системе комплемента предрасполагают к возникновению нефритов, СКВ, СКВ-синдромов, различных васкулитов. Особенно тесная связь имеется между дефицитом компонентов классического пути активации и болезнями иммунных комплексов. К последним предрасположены люди с дефицитом С1 и С4.

Снижение гемолитической активности (СН50) может наблюдаться как вторичное состояние при различных инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся образованием иммунных комплексов. Однако оно может указывать и на дефицит какого-то фактора системы комплемента. Кроме того, в крови могут появляться продукты активации системы комплемента, которые характеризуют процесс воспаления: анафилотоксины С4а, С3а, С5а, фрагменты C4d, Ba, C3dg, мембраноатакующие комплексы С5-С9 и др. Их определение имеет прогностическое значение.

Известны генетические дефекты двух регуляторных факторов системы комплемента: С1-ингибитора (уровень в норме 0,18-0,48 г/л) и С3-инактиватора (в норме 0,16-0,25 г/л).

Дефицит ингибитора С1-эсгеразы. Наследуется по аутосомно-доминантному типу; снижено содержание ингибитора С1-компонента системы комплемента, уровни Т-, В-лимфоцитов близки к норме. С1-ингибитор подавляет также активность кинина-2 и брадикинина, которые вызывают сокращение клеток эндотелия с образованием щелей, через которые плазма выходит в ткани. При 1-ом типе - не образуется РНК-транскриптаза С1-ингибитора, при 2-ом типе образуется дефектный ингибитор.

Механизм и клиника: Дефицит С1-ингибитора (α2-нейроаминогликопротеин) приводит к возникновению рецидивирующего наследственного ангионевротического отека, который необходимо дифференцировать от аллергического. Встречается в семьях - болеют братья, сестры, родители. Степень выраженности дефицита различная. При полном отсутствии ингибитора отеки чаще и тяжелее; возможна структурно-функциональная его недостаточность при нормальном уровне. Под влиянием физической нагрузки, стрессов, повреждений активируется фактор Хагемана (XII фактор свертывания крови), превращающий плазминоген в плазмин, который (при отсутствии С1инг) включает классический путь активации комплемента С1-С4-С2 с образованием биологически активных пептидов, вызывающих повышение проницаемости сосудов и отек. Процесс дальнейшей активации может останавливаться ингибиторами С3-конвертазы, однако при сильной активации он продолжается с образованием мембрано-атакующего комплекса - С5-С9. Часто возникают отеки гортани (асфиксия, необходима трахеостомия), кишки (непроходимость), подкожной клетчатки конечностей, губ.

Диагностика: наличие рецидивирующих отеков, не связанных с аллергией; недостаточность С1-инг, повышенная неспецифическая активация комплемента; во время отека из-за активации комплемента падает до нуля уровень С4 компонента.

Лечение: в острый период применяют очищенный С1-ингибитор, адреналин, кортикостероиды, свежезамороженную плазму, эпсилон-аминокапроновую кислоту, кортикостероиды.

Определяя уровень комплемента и его компонентов, параллельно полезно оценивать состояние комплементсвязывающих рецепторов лейкоцитов: на В-лимфоцитах—C1q, CR1 (для СЗb), CR2 (для СЗа); на фагоцитах - CR3 (для СЗb), CR4 (для СЗа), C1q; на эритроцитах человека - CR1. Сопоставление этих величин позволяет более точно определить роль комплемента в иммунопатологии. Врожденный дефицит CR1 рецепторов на эритроцитах может быть причиной СКВ, а отсутствие CR1 на гломерулах, предрасполагает к нарушению клиренса иммунных комплексов и развитию пролиферативного гломерулонефрита.

Встречаются также и вторичные нарушения в системе комплемента. Избыток иммунных комплексов при инфекциях и аутоиммунных заболеваниях вызывает вторичные гипокомплементемии, появление в крови продуктов активации его классического пути (С2, С4 и др.). Возможны отложения связанного иммунными комплексами комплемента субэндо-телиально (с индукцией васкулитов) и субэпителиально с повреждением эпителия. Активация его альтернативного пути может вызывать различные виды иммунопатологии. Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, введенные в/в, активируют его и могут вызывать анафилактоидный шок. IgG-аутоантитела против СЗ-компонента стабилизируют от инактивации комплекс СЗbВb (СЗ-конвертаза), активируют альтернативный путь и отложение компонентов комплемента под мембраны гломерул почек - возникает хронический мембранопролиферативный гломерулонефрит. После ожогов образование хемотаксинов СЗа, С5а в связи с активацией комплемента приводит к аккумуляции нейтрофилов в легких и развитию «шокового легкого».

6.3. Дефициты других гуморальных факторов естественного иммунитета

Дефициты опсонинов (комплемента, МСБ, антител) могут быть причинами недостаточности фагоцитоза. Врожденный дефект генов маннозосвязывающего белка крови – МСБ (норма 0,1-0,5 мг/мл) ведет к нарушению поглощения бактерий и грибов (кандиды и др.), содержащих маннозу, развиваются рецидивирующие инфекции у детей; частота встречаемости дефицита невысокая.

Дефициты интерферонов (α, β, γ) — первичные и вторичные, служат одними из главных причин вирусных инфекций, т.к. чувствительность клеток к вирусам, особенно эпителиальных, в целом зависит от уровня вне- и внутриклеточных интерферонов и активации соответствующих ферментных систем, нейтрализующих вирусы. При хронических бронхитах в бронхиальных смывах и в лейкоцитах находили низкие уровни интерферонов. Прекращение вирусных инфекций ассоциировалось с повышением уровня интерферонов.

Основным источником γ-ИНФ являются СD4-лимфоциты. Описаны многочисленные генетические полные или частичные дефициты рецептора интерферон-гамма 1 типа и р40 субъединицы ИЛ-12 и его β1 цепи. При этом страдает дифференцировка Тх1 типа, а больные высокочувствительны к внутриклеточным инфекциям: микобактериям, сальмонеллам, хламидиям и другим. Ответ Тх2 и синтез антител у них повышен.

Дефициты лизоцима и лактоферрина находили в период обострения при многих заболеваниях. Вопрос о том, являлись ли они первичными или вторичными - неясен. У детей с неспецифическими заболеваниями респираторного тракта в лаважной жидкости обнаружено снижение содержания лизоцима. Аналогичные данные получены по лактоферрину - уровень его при бронхолегочных заболеваниях был снижен и повышался при выздоровлении.

Содержание бетализинов снижается при хронических, затяжных инфекциях, сопровождающихся угнетением неспецифической и иммунологической реактивности.

7. Вопросы и задания для контроля знаний

7.1. Тесты для контроля исходного уровня знаний студентов.

1. Дополните перечень показателей фагоцитарной активности, используемых для оценки фагоцитоза у больных.

1. Активность фагоцитоза (% фагоцитирующих нейтрофилов на 100 клеток).

2. ________________.

3. ________________.

2. Назовите три группы механизмов, лежащих в основе недостаточности фагоцитоза.

3. Укажите, какой из указанных ниже механизмов лежит в основе фагоцитарной недостаточности при хронической гранулематозной болезни.

1. Образование гигантских внутриклеточных гранул.

2. Ослабление хемотаксиса.

3. Снижение функции актина.

4. Дефицит выработки О2-, Н2О2 и ОН-.

5. Снижение активности лактоферрина.

4. Ответьте, могут ли участвовать ПЯЛ в активации системы комплемента?

1. Да.

2. Нет.

5. Определите комплекс мембранной атаки комплемента, осуществляющий лизис чужеродных клеток.

1. С3b-компонент.

2. СЗ-конвертаза (C4b,2a).

3. С5-конвертаза (C4b2a,).

4. С5—С9-компоненты.

6. Укажите причину наследственного ангионевротического отека.

1.Недостаточность СЗ.

2. Недостаточность С2.

3. Недостаточность С4.

4. Недостаточность С1-ингибитора.

5. Недостаточность С3b-инактиватора.

7. Определите характер изменения уровня фибронектина в плазме крови при сепсисе, обусловленном бактериальной инфекцией.

1.    Снижается.

2.    Повышается.

7.2. Задачи-задания

Задание № 1. Определите, какие из указанных факторов могут лежать в основе нарушения регуляции фагоцитоза.

1. Изменение соотношения адреналин/ацетилхолин.

2. Повышение высвобождения субстанции Р из нервных окончаний.

3. Повышение уровня глюкокортикоидов в крови.

4. Снижение уровня инсулина в крови.

5. Активация фактора Хагемана.

6. Повышение в плазме крови уровня С5-фрагмента.

7. Снижение в плазме крови γ-глобулинов.

8. Снижение в плазме крови уровня СЗ-фрагмента.

9. Повышение уровня тироксина в крови.

10. Гипофосфатемия.

Задание №2. Укажите наиболее типичное проявление наследственной миелопероксидазной недостаточности.

1. Пиогенные инфекции.

2. Хронический кожно-слизистый кандидоз.

3. Кожно-кишечные и кишечно-кишечные свищи.

Задание №3. Укажите механизмы снижения уровня комплемента в плазме (А, Б, В) при следующих формах патологии (1—7).

A. Связывание комплемента иммунными комплексами.

Б. Увеличение потребления.

B. Нарушения синтеза в печени.

1. Цирроз печени.

2. Острый гнойный абсцесс легкого.

3. Гепатит.

4. Стафилококковая бактериемия.

5. Желчнокаменная болезнь.

6. Системная красная волчанка.

Задание №4. Назовите механизмы действия пропердина.

1. Образование комплексов с полисахаридными компонентами мембраны микробных клеток.

2. Связывание СЗ-фрагмента.

3. Оба названных выше.

Задание №5. Определите механизмы (А, В), участвующие в развитии вторичных иммунодефицитов при следующих состояниях (1—6)

А. Ослабление фагоцитоза.

Б. Снижение уровня комплемента в плазме крови.

В. Нейтропения.

1. Ожоги.

2. Цирроз.

3. Сахарный диабет.

4. Лучевая болезнь.

5. Спленэктомия.

6. Прием глюкокортикоидов.

Задание №6. Укажите факторы, определяющие активацию системы комплемента классическим (А) и альтернативным путем (Б).

1. Липополисахариды бактерий.  7. Тромбин.

2. Плазмин.      8. IgE.

3. IgA.      9. Протеазы.

4. IgM.      10. Пропердин.

5. Калликреин.     11. С-реактивный белок.6. IgG.

Задание №7. Выберите правильный ответ.

Ответ  Утверждение 1  Утверждение 2  Связь 1—2

А   Верно   Верно  Верно

Б   Верно   Верно  Неверно

В   Верно   Неверно  Неверно

Г   Неверно   Верно  Неверно

Д   Неверно   Неверно  Неверно

1. Активация системы комплемента не приводит к набуханию и лизису чужеродных клеток, потому что — комплекс С5—С9 вызывает появление многочисленных отверстий, проникающих через всю толщину мембраны клеток, образуя каналы, через которые Na+ и Са+ поступают внутрь клеток, а К- в окружающую среду.

2. Лизоцим, синтезируемый гранулоцитами, моноцитами и макрофагами, является важнейшим фактором противомикробной зашиты, потому что — лизоцим расщепляет мураминовую кислоту в составе оболочки грамположительных микроорганизмов.

3. Инфекционный процесс всегда заканчивается формировнием стойкого продлжительного иммунитета, обеспечивающего невосприимчивость организма к данной инфекции при повторном инфицировании, потому что – при инфекционном процессе активируются механизмы неспецифической гуморальной защиты от инфекций.

Ситуационная задача № 1.

Мальчик А., 5 лет, поступил в клинику с диагнозом: двусторонняя пневмония.

Анамнез: с младенческого возраста наблюдались острые бронхиты и пневмонии, гнойный отит, острый тонзиллит, а также кожные и носовые кровотечения.

Объективно при поступлении: бледность кожных покровов, неравномерная пигментация лица, туловища, конечностей, петехии на туловище и конечностях. Радужная оболочка глаз депигментирована. Имеется нистагм. В нижних долях правого и левого легкого определяется притупление перкуторного звука, прослушиваются звучные влажные хрипы. Печень, селезенка и подкожные лимфатические узлы увеличены. Температура тела — 38,0 °С, пульс 100 в 1 мин.

Рентгенологически в нижних долях правого легкого определяются тени неправильной формы на фоне сниженной прозрачности легочной ткани.

Лабораторные исследования. Анализ крови: эр. 3,5-1012/л (в норме 3,9— 5,0-1012/л), цветовой показатель 0,7 (в норме 0,85—1,05), гемоглобин 110 г/л (в норме 120—130 г/л), л. 4,0-109/л (в норме 4,0—9,0-109/л), п.н. О % (в норме 1-5 %), с. 30 % (в норме 47-72 %); тромб. 180-109/л (в норме 150-109/л).

Электронная микроскопия нейтрофилов: гигантские лизосомальные гранулы; электронная микроскопия тромбоцитов: снижение числа плотных гранул.

Индекс бактерицидности — 15 (в норме 35—42). Функция тромбоцитов: снижение агрегации на АДФ, тромбин, коллаген и адреналин.

Вопросы:

1. Наличие какого патологического состояния могло привести к развитию пневмонии у этого больного? Какие данные подверждают это? К какой группе заболеваний относится представленная патология?

2. Каковы механизмы фагоцитарной недостаточности при рассматриваемом заболевании?

3. Рассмотрите принципы патогенетической терапии данного заболевания.

Ответы

Ответы на тесты для контроля исходного уровня знаний

1.  2. интенсивность фагоцитоза: среднее число бактерий на один фагоцит.

    3. завершеннось фагоцитоза – ИБ (индекс бактерицидности): количество переваренных бактерий/количество захваченных бактерий х 100%.

2.  1. Снижение числа фагоцитов.

    2. Функциональная недостаточность фагоцитов.

    3. Нарушение регуляции фагоцитов.

3.   4.

4. 1: протеазы (эластаза, коллагеназа) ПЯЛ активируют фактор В альтернативного пути включения системы комплемента.

5.  4.   6.  4.   7.  1.

Ответы к задачам-заданиям

№1.  1,3,4,7,8,10.    №4.  3

№2.  2.     №5.  1-А,Б; 2-А,В; 3-В; 4-А,Б; 5-В; 6-В.

№3. А-7; Б-2,4; В-1,3,5.   №6.  А-4,6,11; Б-1,2,3,5,7,8,9,10.

№7.  1Г, 2А, 3Г.

Ответы к ситуационной задаче №1:

1. У больного первичный ИД синдром Чедиака-Хигаси (частые бактериальные инфекции, снижение ИБ, гигантские гранулы в нейтрофилах, нарушение функции тромбоцитов, депигментация кожи и радужки)

2. Нарушение хемотаксиса и переваривания.

3. Лечение симптоматическое: а/б терапия, переливание тромбо- и лекоцитарной массы.

8. Рекомендуемая литература

  1.  Хаитов Р.М. Иммунология: учебник для вузов с компакт-диском.- М.:ГЭОТАР-МЕДИА, 2006. – 320с.
  2.  Земсков А.М. Клиническая иммунология: учебное пособие для студентов мед. вузов/ А.М. Земсков, В.М. Земсков, А.В. Караулов.- М.:ГЭОТАР-МЕДИА, 2005. – 320с.
  3.  Алешкин В.А. Учебное пособие по иммунологии (для практических занятий и самостоятельного освоения предмета)/ В.А.Алешкин, А.Л. Ложкина.- Чита: Читинская ГМА, 2004, – 191с.
  4.  Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология -  М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003. – 604с.
  5.  Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии Часть 1. Основы общей патофизиологии. (Учебное пособие для студентов медВУЗов) – СПб., ЭЛБИ, 1999. – 624 с., илл.

Отпечатано в типографии Кировской ГМА. г. Киров, ул. К. Маркса, 112.

Тираж 100 экз. Заказ  461.

← Предыдущая
Страница 1
Следующая →

Учебное пособие для студентов медицинских вузов. Механические барьеры и физиологические факторы. Гуморальные факторы естественного иммунитета. Клетки естественного (врожденного) иммунитета. Динамика иммунного ответа, обусловленного факторами неспецифической резистентности. Естественный иммунитет и инфекция

У нас самая большая информационная база в рунете, поэтому Вы всегда можете найти походите запросы

Искать ещё по теме...

Похожие материалы:

Объективная истина в теоретическом познании государства и права в правоприменительной деятельности

Принцип объективной истины. Это – выраженное в социалистическом праве требование, согласно которому решение правоприменительного органа должно полно и точно соответствовать объективной действительности.

Анализ данных предприятия. Контрольная работа

Економічні аспекти глобальних проблем

Глобальні проблеми людства Глобалізація Демографія Продовольча криза Зубожіння

Гражданское право. Вступление

Гражданское право занимает центральное место среди отраслей, регулирующих имущественные отношения. Предметом гражданского права является две группы общественных отношений

Әдебиетті оқыту әдістемесі пәнінің мақсаты мен міндеттері.

Сохранить?

Пропустить...

Введите код

Ok